Современные аспекты диагностики, лечения и профилактики дефицита железа и железодефицитной анемии. А. Ю. Бельгов.
Медицинская академия последипломного образования, Санкт-Петербург.
Дефицит железа – наиболее распространенная патология человечества начала ХХ1 века. По сведениям ВОЗ железодефицитное состояние (ЖДС) имеет место у 3,6 млрд. человек, у 1,8 млрд. человек диагностируется железодефицитная анемия (ЖДА). В России анемиями страдает около 480 тыс. человек, из них у 430 тыс. находят ЖДА. Дефициту железа и ЖДА наиболее подвержены подростки (особенно юные девушки) и беременные женщины, что обусловлено повышенной потребностью в железе у этих категорий лиц. От 50 % до 99 % беременных женщин имеют дефицит железа, от 20 % до 80 % беременных страдают ЖДА.
Суточная потребность в железе у детей – 1,5 мг/сут; у юношей-подростков – 2 мг/сут; у девушек-подростков – 4 мг/сут; у беременных женщин в первую половину беременности – 5 мг/сут, во вторую половину беременности – 10 мг/сут; у взрослых женщин – 1,5 мг/сут; у взрослых мужчин – 1 мг/сут.
Кроме повышенной потребности в железе у подростков и беременных женщин повышена потребность в фолиевой кислоте, которая необходима для пролиферации клеток. Быстрый рост, физическое развитие и половое созревание подростков, беременность, рост и развитие плода определяют высокую потребность в витаминах группы «В», и особенно – в фолиевой кислоте. ЖДС и ЖДА у подростков и беременных женщин в большинстве случаев сопровождаются дефицитом фолиевой кислоты и элементами фолиево-дефицитной анемии. Дефицит железа и фолиевой кислоты одинаково опасен для беременной женщины и для плода и проявляется различными нарушениями течения беременности, патологией родовой деятельности и врожденной ЖДА у новорожденного (чаще – недоношенного) ребенка. При дефиците фолиевой кислоты нарушается превращение гомоцистеина в метионин; накопление гомоцистеина в крови плода провоцирует врождённые аномалии развития ЦНС, гипергомоцистеинемия у взрослых провоцирует атерогенез и прогрессирование атеросклероза коронарной и церебральной локализации. Поэтому для профилактики и лечения ЖДС и ЖДА в подростковом возрасте и у беременных женщин рекомендуются комплексные препараты, содержащие не только железо, но и фолиевую кислоту и другие витамины группы «В».
В природе железо существует в двух химических формах – закисное двухвалентное железо и окисное трёхвалентное железо. Гемовое (двухвалентное) железо хорошо всасывается в кишечнике, негемовое (трёхвалентное) железо – плохо. Наиболее богаты гемовым (двухвалентным) железом мясо (особенно говядина) и кровяная колбаса, поэтому мясные продукты – это основной источник железа в питании человека. В птице и рыбе меньше гемового железа. Печень и другие субпродукты, ливерная колбаса богаты ферритином и гемосидерином, содержащим негемовое трёхвалентное железо, которое плохо всасывается в ЖКТ. Много негемового трёхвалентного железа содержится в некоторых марках красного вина, фруктовых соках, яблоках, гранатах, гречневой крупе, молочных продуктах, яйцах, орехах, шоколаде. Биодоступность такого железа минимальная и все эти продукты не являются источниками железа в питании.
Биодоступность железа при традиционном смешанном питании составляет от 5 до 10 %, а при вегетерианоском образе питания – всего 2 – 3 %. Именно поэтому вегетерианоство является мощным фактором риска ЖДС и ЖДА в любом возрасте.
Железо, поступившее с пищей в организм человека, всасывается в 12-перстной кишке и проксимальном сегменте тощей кишки. Стимулируют всасывание железа в кишечнике гастроферрин (белок, синтезируемый слизистой оболочкой желудка) и андрогены (мужские половые гормоны). Аскорбиновая кислота препятствует окислению железа, поддерживает его в закисной двухвалентной форме и тем самым способствует всасыванию железа в кишечнике. Кислотообразующая функция желудка и кислотность желудочного сока не влияют на всасывание железа в ЖКТ ( ЖКТ – желудочно-кишечный тракт). При хроническом атрофическом гастрите со сниженной секреторной активностью всасывание железа в кишечнике нарушается вследствие уменьшения продукции гастроферрина, но не соляной кислоты.
Тормозят всасывание железа в кишечнике: эстрогены, соли кальция, оксалаты, фосфаты, растительные волокна, содержащиеся во фруктах, танин, чай, кофе, молоко и молочные продукты, орехи, бобовые. При нарушениях минерального обмена в кишечнике накапливается большое количество оксалатов, фосфатов, солей кальция, которые связывают железо и нарушают его всасывание, что провоцирует ЖДС и развитие ЖДА. В семьях, где еду традиционно принято запивать крепким чаем или кофе распространён дефицит железа из-за нарушения его всасывания в ЖКТ. Лекарственные препараты для профилактики и лечения ЖДС и ЖДА не следует запивать чаем, кофе, молоком и заедать орехами или бобовыми – это нарушает всасывание железа в кишечнике.
В плазме крови железо соединяется с особым белком – трансферрином. Трансферрин транспортирует железо в костный мозг и другие органы и ткани. Не весь трансферрин плазмы крови связан с железом; коэффициент насыщения трансферрина железом – 30% – 40%. Общий трансферрин – это общая железосвязывающая способность плазмы (сыворотки) крови (ОЖСС); свободный (ненасыщенный железом) трансферрин – это латентная железосвязывающая способность плазмы (сыворотки) крови (ЛЖСС). ОЖСС и ЛЖСС – важные лабораторные показатели обмена железа, имеют большое значение в диагностике ЖДС и ЖДА и в дифференциальной диагностике анемий различного происхождения, которые сопровождаются нарушениями обмена железа в организме.
Функции железа в организме человека.
1. Синтез гемоглобина (НВ) и транспорт кислорода эритроцитами из лёгких в органы и ткани (дыхательная функция крови). Стимуляторы синтеза НВ и эритропоэза:
— Эритропоэтин – гуморальный стимулятор эритропоэза (синтезируется в почках и в печени)
— Витамины В 2 и В 6– стимуляторы синтеза
— НВ Фолиевая кислота – стимулятор пролиферации, дифференцировки и созревания эритробластов в костном мозге
— Микроэлементы: марганец, кобальт, никель, медь, цинк – стимуляторы синтеза НВ
2. Железосодержащие и железозависимые ферментные системы (ферменты аэробного метаболизма, окислительно-восстановительного гомеостаза, тканевого дыхания) содержатся во всех клетках организма человека, высвобождающих энергию аэробным путём.
3. Синтез миоглобина в скелетной мускулатуре.
4. Трофика эпителиальных тканей – кожи и её дериватов (волосы, ногти), слизистых оболочек ЖКТ.
5. Нормальное функционирование иммунокомпетентных клеток. Железо содержится в клетках иммунного ответа, обеспечивает реакции клеточного и гуморального звеньев иммунитета и иммунный гомеостаз организма.
6. В коре надпочечников железо участвует в синтезе андрогенов и глюкокортикостероидов.
7. В щитовидное железе железо необходимо для синтеза йодсодержащих тиреоидных гормонов.
8. В сердечной мышце железо обеспечивает обмен веществ и трофику кардиомиоцитов.
9. В печени железо необходимо для нормального функционирования гепатоцитов.
10. В ЦНС железо участвует в обмене веществ и метаболизме нейронов коры головного мозга. Железо необходимо для высшей нервной деятельности и эмоционально-личностной сферы человека.
Депо железа в организме человека: печень, селезенка, скелетная мускулатура. В скелетной мускулатуре железо содержится в составе миоглобина (двухвалентное железо); в печени и в селезенке железо накапливается в форме ферритина (трёхвалентное железо). При избытке железа в организме человека образуется гемосидерин, который откладывается в коже, в печени и других паренхиматозных органах.
Содержание железа в организме здорового подростка 50 – 60 мг/кг; общее содержание железа в организме взрослого человека 3 – 5 г.
Функции железа в организме человека многообразны, а поэтому дефицит железа проявляется разнообразными метаболическими, функциональными и морфологическими расстройствами. При дефиците железа в организме человека нарушается общий метаболизм и адаптационно-приспособительные механизмы. По современным представлениям ЖДС (сидеропения или гипосидероз) следует характеризовать как общий дисметаболический и дезадаптационный синдром.
Наиболее значимые проявления дефицита железа:
1. Дефицит железосодержащих и железозависимых ферментов в клетках нарушает аэробный метаболизм, окислительно-восстановительные процессы и тканевое дыхание.
2. Трофические изменения кожи и её дериватов (волос и ногтей) – алебастровый (зеленовато-желтушный) оттенок кожи («хлороз»); сухость кожи с шелушением на локтях и голенях; ломкость, слоистость, исчерченность ногтевых пластинок, койлонихии; сухость, ломкость, выпадение волос.
3. Трофические изменения слизистых оболочек ЖКТ – хейлоз и заеды в уголках рта, гингивит с кровоточивостью дёсен, атрофический стоматит, атрофический глоссит («лакированный», или «полированный» язык), атрофический эзофагит и дисфагия (симптом Пламмера – Винсона, или Паттерсона – Келли), атрофический гастрит с диспептическими расстройствами и нарушениями стула.
4. Нарушение синтеза миоглобина в скелетной мускулатуре и сидеропеническая миопатия – миастения (мышечная слабость), слабость сфинктеров (недержание мочи при смехе и кашле, ночное недержание мочи).
5. Нарушение гормональной функции коры надпочечников – дефицит синтеза андрогенов и глюкокортикостероидов с развитием субклинического гипокортицизма с элементами гипоандрогении и гипокортизолизма.
6. Нарушение гормональной функции щитовидной железы – дефицит синтеза йодтиронинов (Т 3 ,Т 4) с развитием субклинического гипотиреоза.
7. Дистрофия миокарда – кардиалгии, тахикардия; возможны нарушения ритма и проводимости сердца, нарушение диастолической и даже систолической функции миокарда левого желудочка с развитием хронической сердечной недостаточности.
8. Дисфункция печени с нарушением синтетической и антитоксической функции гепатоцитов и развитием эндогенной интоксикации.
9. Нарушение иммунного гомеостаза вследствие дисфункции иммунокомпетентных клеток и угнетения реакций клеточного и гуморального иммунитета. Для ЖДС характерно иммунодефицитное состояние со склонностью к простудным заболеваниям и формированием хронических очагов инфекции в полости рта, носоглотке, придаточных пазухах носа. При ЖДС часто наблюдается длительный субфебрилитет.
10. Нарушение функций ЦНС вследствие дефицита железа в нейронах коры головного мозга – астенизация, невротизация, слабость, сонливость, ухудшение памяти и плохая успеваемость в школе, институте; эмоционально-личностные изменения (необоснованная раздражительность, конфликтность, скандальность). Результат этого – социальная дезадаптация лиц с ЖДС в обществе.
11. Извращения вкуса (патофагия) и обоняния (патосмия). Появляется желание употреблять в пищу несъедобные вещи (зубную пасту, мел, известь, пепел, глину, землю, сырое мясо, сырое тесто, сырые макаронные изделия). Подобные изменения вкусовых пристрастий наиболее характерны для ЖДС у беременных женщин. При ЖДС появляется пристрастие к необычным острым запахам (ацетон, бензин, керосин, лаки, краски). Подростки с ЖДС часто становятся токсикоманами.
12. Железодефицитная анемия (ЖДА) – частное проявление общего ЖДС. При дефиците железа нарушается синтез НВ и вторично тормозится эритропоэз.
Для ЖДС наиболее характерно снижение уровня НВ при сохранном количестве эритроцитов в периферической крови и низкий цветовой показатель (ЦП). Снижаются показатели MCV , MCH , MCHC (MCV (фл.) – средний объём эритроцита, MCH(пг) – среднее содержание НВ в эритроците, MCHC (г/л) – средняя концентрация HB в эритроците, RDW (%) – ширина распределения эритроцитов по объёму, отражающая степень анизоцитоза) и появляются характерные морфологические изменения эритроцитов: гипохромия и анизохромия вследствие дефицита в них НВ, анизоцитоз и микроцитоз эритроцитов, пойкилоцитоз (эритроциты необычной причудливой формы). Позднее уменьшается количество эритроцитов в периферической крови и развивается хроническая гипохромная микроцитарная анемия.
Наиболее актуальные причины дефицита железа и ЖДА:
1. Повышенная потребность организма в железе и фолиевой кислоте.
— Подростковый возраст (железо и фолиевая кислота необходимы для роста, физического развития и полового созревания подростков).
— Беременность и лактация (железо и фолиевая кислота необходимы для роста и развития плода).
— Занятия спортом (железо необходимо для аэробного метаболизма в скелетной мускулатуре).
2. Недостаточное поступление железа в организм с пищей.
— Умышленное недоедание или голодание с целью похудания .
— Вегетерианство.
3. Нарушения всасывания железа в кишечнике.
— Хронический атрофический гастрит с нарушением секреторной функции желудка.
— Синдром мальабсорбции.
— Дисбактериоз кишечника.
— Глистные инвазии.
— Нарушения минерального обмена (связывание железа в ЖКТ оксалатами, фосфатами, солями кальция).
4. Хронические (рецидивирующие) кровопотери .
— Желудочно-кишечные кровотечения
Эрозивный эзофагит
Эрозивный гастродуоденит
Язвенная болезнь желудка или 12-перстной кишки
Болезнь Крона
Эрозивно-язвенный проктосигмоидит
Неспецифический язвенный колит
Геморрой (геморроидальные кровотечения)
— Маточные кровотечения
Становление овариально-менструальной функции у девочек-подростков
Нарушения овариально-менструальной функции у юных девушек и молодых женщин
Ювенильные маточные кровотечения
Миома матки
Эндометриоз
— Носовые кровотечения
— Геморрагические диатезы
Дисплазия соединительной ткани у подростков и молодёжи
Соматоформная вегетативная дисфункция у подростков и молодёжи
Важно отметить, что наиболее актуальные причины дефицита железа в подростковом и молодом возрасте не хронические рецидивирующие кровопотери, а повышенная потребность в этом микроэлементе на фоне быстрого роста, физического развития и полового созревания; дисгормональные и дисметаболические расстройства на фоне пубертатного развития и полового созревания подростков.
ЖДС и ЖДА наиболее характерны для юных девушек и молодых женщин. Причина этого – не только становление и нарушения овариально-менструальной функции, но и гормональные факторы. Мужские половые гормоны (андрогены) стимулируют абсорбцию и утилизацию железа, синтез НВ и эритропоэз; женские половые гормоны (эстрогены) – наоборот – тормозят абсорбцию и утилизацию железа, синтез НВ и эритропоэз. Поэтому у юношей и мужчин содержание НВ и количество Эц в периферической крови выше, чем у девушек и женщин. У здоровых юношей и молодых мужчин в периферической крови часто наблюдаются физиологический эритроцитоз и физиологическая гипергемоглобинемия, с замедлением СОЭ до 1 – 3 мм/час. Картина периферической крови у здоровых юношей и молодых мужчин иногда напоминает гемограмму при истинной полицитемии (болезни Вакеза), что служит причиной неоправданного выполнения стернальной пункции и даже трепанобиопсии гребня подвздошной кости с целью цитологического и гистологического исследования костного мозга для исключения миелопролиферативного заболевания.
Клиническая картина ЖДА складывается из двух синдромов:
1. Синдром сидеропении (сидеропенический синдром) объединяет все метаболические, адаптационные, функциональные и морфологические расстройства, характерные для ЖДС.
2. Анемический (циркуляторно-гипоксический) синдром. Причина циркуляторно-гипоксического синдрома – дефицит НВ в эритроцитах и уменьшение количества эритроцитов в периферической крови, нарушение дыхательной функции крови и транспорта кислорода эритроцитами из лёгких в периферические органы и ткани с развитием тканевой гипоксии. У подростков и молодежи наиболее ярко проявляется гипоксия головного мозга – характерны головные боли, астенизация, слабость, быстрая утомляемость, шум в ушах и голове, головокружения, обмороки. Для компенсации тканевой гипоксии «включается» комплекс приспособительных механизмов – одышка, тахикардия, гиперкинетический кардиальный синдром с ускорением центральной гемодинамики, колебаниями АД и функциональными шумами над сердцем и крупными сосудами.
Клинические проявления ЖДС и ЖДА в молодом возрасте очень схожи с гипотиреозом (слабость, сухость кожи и бледность с зеленовато-желтушным оттенком, трофические изменения волос и ногтей) и симптоматикой соматоформной вегетативной дисфункции и нейро-циркуляторной дистонии (тахикардия, гиперкинетический синдром, колебания АД, головокружения, обмороки).
Схема обследования с целью диагностики ЖДС и ЖДА:
— Клинический анализ крови с подсчётом ретикулоцитов и тромбоцитов
— Биохимические показатели обмена железа (сывороточное железо, ОЖСС, ЛЖСС, ферритин)
— Биохимические показатели пигментного обмена (общий, прямой и непрямой билирубин)
— Эндоскопическое, рентгенологическое и ультразвуковое обследование органов пищеварения (ФЭГДС, ректороманоскопия, ирригоскопия,
УЗИ органов брюшной полости)
— Анализы кала на скрытую кровь и яйца глистов
В диагностически сложных ситуациях показано проведение пробы с десфералом и выполнение стернальной пункции с анализом костного мозга и подсчётом миелограммы. Стадии дефицита железа и критерии диагноза ЖДС и ЖДА представлены в таблице 1.
Для ЖДС характерны морфологические изменения эритроцитов (гипохромия, анизохромия, анизоцитоз, микроцитоз, пойкилоцитоз); низкие лабораторные показатели MCV , MCH , MCHC ; высокий показатель RDW при нормальном количестве эритроцитов и НВ в периферической крови. Для ЖДА характерно уменьшение содержания НВ и количества эритроцитов в периферической крови с низким цветовым показателем. Ретикулоцитоз в периферической крови характерен для хронических рецидивирующих кровопотерь и постгеморрагической ЖДА. Кроме этого ретикулоцитоз маркирует текущий или состоявшийся гемолиз и появляется на фоне лечения препаратами железа и витамина В 12. При подозрении на наследственную гемолитическую анемию показано определение осмотической резистентности эритроцитов (ОРЭ). Для микросфероцитоза Минковского – Шоффара характерно снижение ОРЭ, для талассемии – повышение этого показателя.
Для ЖДС и ЖДА характерно снижение содержания железа и ферритина в сыворотке крови и повышение показателей ОЖСС и ЛЖСС. Низкое сывороточное железо – диагностически малозначиммый лабораторный признак; он наблюдается не только при ЖДС и ЖДА, но и при большинстве других анемий, связанных с нарушениями обмена железа (за исключением сидеробластных и сидероахрестических анемий, для которых характерна гиперферремия). Для диагностики ЖДС и ЖДА более важны повышенные показатели ОЖСС и ЛЖСС. Наиболее ранний специфический признак ЖДС – снижение содержания ферритина в сыворотке крови, что свидетельствует об истощении запасов железа в организме. Гипербилирубинемия за счёт повышения непрямого билирубина характерна для гемолитических анемий и не наблюдается при ЖДС и ЖДА.
Рентгенологическое, эндоскопическое и ультразвуковое обследование органов пищеварения необходимо, так как патология ЖКТ является частой причиной развития различных анемий; с другой стороны, многие анемии сопровождаются вторичными изменениями ЖКТ. При ФЭГДС у больных ЖДА часто наблюдается атрофия слизистых оболочек и кровоточащие эрозии или язвы в пищеводе, желудке, луковице 12-перстной кишки. Причиной хронической ЖДА может быть геморрой с ежедневными минимальными кровотечениями при акте дефекации (необходима ректороманоскопия). Редкие причины ЖДА – хронический энтерит с синдромом мальабсорбции, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эрозивно-язвенный проктосигмоидит. Причиной ЖДА могут быть кровоточащие раковые опухоли ЖКТ.
УЗИ органов брюшной полости при анемическом синдроме необходимо для оценки размеров печени и селезёнки и исключения опухолевого новообразования как причины вторичной анемии. Спленомегалия характерна для гемолитических анемий, протекающих с хроническим гемолизом в селезёнке (микросфероцитоз Минковского – Шоффара и талассемия); гепатолиенальный синдром наблюдается при мегалобластных анемиях и опухолевых заболеваниях системы крови (гемобластозы, миелопролиферативные, лимфопролиферативные заболевания).
Повторные анализы кала на скрытую кровь и яйца глистов необходимы для исключения минимальных кровопотерь в ЖКТ и гельминтоза как причины анемического синдрома.
В диагностически сложных ситуациях показано проведение пробы с десфералом, который связывает негемовое железо и выводит его с мочой. Препарат вводят внутримышечно в дозе 10 мг / кг массы тела и после этого определяют суточную экскрецию железа с мочой. В норме у здорового человека после введения десферала суточная экскреция железа с мочой составляет от 0,5 до 1,5 мг/сут; при ЖДС и ЖДА вследствие истощения запасов железа в организме после введения десферала экскреции железа с мочой уменьшается до 0,2 – 0,4 мг/сут.
Для ЖДС и ЖДА характерны специфические морфологические изменения эритроидных клеток в костном мозге. Однако стернальная пункция с цитологическим исследованием костного мозга и подсчётом миелограммы необходима только в диагностически сложных ситуациях при подозрении на мегалобластную, сидеробластную или апластическую анемию. Для исключения опухолевого заболевания кроветворной ткани (гемобластоз, миелопролиферативное или лимфопролиферативное заболевание) как причины анемического синдрома необходима не только стернальная пункция, но и трепанобиопсия гребня подвздошной кости с гистологическим исследованием костного мозга. Если диагноз ЖДА очевиден и не вызывает сомнений, стернальная пункция и трепанобиопсия гребня подвздошной кости не показаны.
Таблица 1. Стадии дефицита железа и критерии диагноза «ЖДС» и «ЖДА»
Стадия ЖДС
Механизм ЖДС
Ферритин
Сывороточное железо
ОЖСС
Морфология эритроцитов
НВ и эритроциты
Прелатентная
Дефицит резервного железа в депо
Снижен
Норма
Норма
Норма
Норма
Латентная
Дефицит транспортного и тканевого железа
Снижен
Снижено
Повышена
Гипохромия
Анизоцитоз
Микроцитоз
Норма
Манифестная
ЖДА
Снижен
Снижено
Повышена
Гипохромия
Анизоцитоз
Микроцитоз
Снижены
ЖДА необходимо дифференцировать от других анемий вследствие нарушений обмена железа: сидеробластных (сидероахрестических) анемий, вторичных анемий (на фоне онкологических и гематологических заболеваний, септических состояний, синдрома мальабсорбции, хронической почечной недостаточности, печёночно-клеточной недостаточности), анемии хронического воспаления. Наиболее актуальные причины вторичной анемии в подростковом и молодом возрасте – эндокринные нарушения (гипотиреоз), метаболические расстройства, эндогенные или экзогенные интоксикации. Дифференциальная диагностика основных разновидностей анемий представлена в таблице 2.
Все анемии, связанные с нарушениями обмена железа, характеризуются чрезвычайно схожими изменениями картины периферической крови. Лабораторный гематологический синдром при этих заболеваниях – хроническая гипохромная анемия с характерными для ЖДС морфологическими изменениями эритроцитов, низкими показателями MCH и MCHC и высоким показателем RDW . Дифференциальный диагноз основан на определении биохимических показателей обмена железа; наиболее важны ОЖСС и ферритин сыворотки крови. В диагностически сложных ситуациях для верификации диагноза необходима стернальная пункция (миелограмма) или трепанобиопсия гребня подвздошной кишки.
Таблица 2. Дифференциальная диагностика железодефицитных, сидеробластных, мегалобластных анемий
Показатели
Норма
ЖДА
Сидеробластные анемии
Мегалобластные анемии
ЦП
0,8 – 1,0
Менее 0,8
Менее 0,8
Более 1,2
MCH
25 – 35
10 – 25
10 – 25
35 – 50
MCHC
320 – 360
200 – 300
200 – 300
400 – 500
MCV
80 – 100
50 – 80
80 – 100
100 – 150
RDW
Менее 15
Более 15
Более 15
Более 15
Лейкоциты
4,0 – 9,0
Норма
Норма
Лейкопения
Тромбоциты
180 – 320
Норма
Норма
Тромбоцитопения
Железо (мкмоль/л)
10 – 25
Снижено
Повышено
Повышено
Ферритин (мкг/л)
15 – 250
Снижен
Повышен
Повышен
ОЖСС (мкмоль/л)
45 – 65
Повышена
Снижена
Снижена
ЛЖСС (мкмоль/л)
25 – 45
Повышена
Снижена
Снижена
Витамин В–12 (нг/мл)
100 – 250
Норма
Норма
Снижен
Фолиевая кислота (нг/мл)
5 – 15
Норма
Норма
Снижена
Костный мозг (Миелограмма)
Признаки дефицита железа
Сидеробласты
Мегалобласты
Для профилактики и лечения ЖДС и ЖДА используют 2 группы препаратов железа:
— Препараты двухвалентного железа – органические и неорганические соли железа.
— Препараты трёхвалентного железа – железосодержащие комплексы (хелаты).
Препараты выбора для профилактики и лечения ЖДС и ЖДА – пероральные препараты железа; препараты железа для парентерального введения – препараты запаса, их назначают только по особым показаниям.
При определении дозы препарата следует ориентироваться на количество в нём элементарного железа. Пероральные препараты железа должны содержать оптимальное количество элементарного железа в единице лекарственной формы (таблетке, драже, капсуле), которое с одной стороны обеспечит эффективность лечения, а с другой – удовлетворительную переносимость препарата. Доза элементарного железа для профилактики ЖДС и ЖДА составляет 25 – 50 – 100 мг/сут, лечебная доза элементарного железа – 100 – 200 – 300 мг/сут. Многие препараты железа для перорального приёма провоцируют неприятные диспептические расстройства и плохо переносятся пациентами. Переносимость пероральных препаратов железа зависит от химической формулы соединения (соли) железа. Препараты, содержащие фумарат железа, глюконат железа, полимальтозный комплекс железа хорошо переносятся, их можно принимать длительно, поэтому они рекомендуются прежде всего для профилактики ЖДС и ЖДА у подростков, молодёжи и беременных женщин. Препараты, содержащие сульфат железа и хлорид железа плохо переносятся, их приём часто сопровождается диспептическими расстройствами. Эти препараты не рекомендуются для длительного профилактического приёма, их назначают коротким курсом для лечения ЖДС и ЖДА.
Важнейшая задача фармацевтической промышленности – увеличение биодоступности железа, содержащегося в пероральных препаратах. С этой целью в препараты добавляют стимуляторы всасывания железа – аскорбиновую кислоту, которая препятствует окислению железа и поддерживает его в двухвалентной форме, или «носители» железа (серин, лизин, глицин, мукопротеазу). Следует помнить, что аскорбиновая кислота способствует всасыванию железа в ЖКТ только в том случае, если её содержание в препарате в 2 – 3 раза больше, чем содержание элементарного железа; добавки в препараты малых доз аскорбиновой кислоты неэффективны и совершенно бесполезны.
С целью увеличения биодоступности железа и улучшения переносимости препаратов используют модифицированные формы таблеток («градумет», «дурулес») с замедленным высвобождением из них железа и защитой слизистых ЖКТ от раздражающего действия солей железа.
Наиболее эффективно повышают биодоступность железа стимуляторы синтеза НВ и эритропоэза – фолиевая кислота и витамины группы «В». Фолиевая кислота стимулирует синтез и редупликацию нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и пролиферацию клеток, а поэтому жизненно необходима подросткам для быстрого роста и физического развития и беременным женщинам для нормального течения беременности, роста и развития плода. Фолиевая кислота регулирует миелоидное кроветворение, стимулирует пролиферацию и дифференцировку кроветворных клеток в костном мозге, обеспечивает нормальное созревание эритробластов, препятствуя их превращению в мегалобласты. Фолиевая кислота стимулирует абсорбцию и утилизацию железа и тем самым повышает его биодоступность. По современным представлениям приём препаратов железа необходимо комбинировать с фолиевой кислотой с целью профилактики вторичного дефицита фолиевой кислоты на фоне успешного лечения ЖДА и трансформации гипохромной микроцитарной анемии в гиперхромную макроцитарную мегалобластную анемию. Для активации фолиевой кислоты и её превращения в активный метаболит – тетрагидрофолиевую кислоту – необходим витамин В 12. Витамины группы «В» (В 1, В 2, В 6) и микроэлементы (марганец, кобальт, никель, медь, цинк) стимулируют синтез НВ и эритропоэз и тем самым потенцируют лечебный и профилактический эффект препаратов железа. Характеристика основных препаратов железа представлена в таблице 3.
Таблица 3. Препараты железа для профилактики и лечения ЖДС и ЖДА
Название препарата
Форма выпуска
Количество железа
Дополнительные компоненты
Препараты фумарата железа
«Ферретаб»
Капсулы
50 мг
Фолиевая кислота 0,5 мг
«Матерна»
Таблетки
60 мг
Аскорбиновая к-та 100 мг
Фолиевая кислота 1 мг
«Хеферол»
Капсулы
115 мг
Препараты глюконата железа
«Ферронал»
Таблетки
50 мг
«Ферронат»
Суспензия
10 мг в 1 мл
«Тотема»
Раствор для приема внутрь
50 мг (в ампуле по 10 мл)
Микроэлементы (медь, марганец)
Препараты полимальтозного комплекса железа
«Мальтофер»
Капли
Сироп
Таблетки
50 мг в 1 мл
50 мг в 5 мл
100 мг
«Мальтофер – Фол»
Таблетки
100 мг
Фолиевая кислота 0,35 мг
«Феррум – Лек»
Капли
Сироп
Таблетки
Ампулы
50 мг в 1 мл
50 мг в 5 мл
100 мг
100 мг
Препараты хлорида железа
«Феррамид»
Таблетки
50 мг
Никотинамид
«Гемофер»
Капли
50 мг в 1 мл
Препараты сульфата железа
«Ферроградумет»
Таблетки
105 мг
Пластическая матрица (градумет)
«Тардиферон»
Таблетки
80 мг
Аскорбиновая к-та 30
«Ферроплекс»
Драже
10 мг
Аскорбиновая к-та 30
«Сорбифер-дурулес»
Таблетки
100 мг
Аскорбиновая к-та 60 мг
Проницаемый матрикс (дурулес)
«Ферроград»
Таблетки
100 мг
Аскорбиновая к-та 50 мг
«Ферроград – Фол»
Таблетки
100 мг
Фолиевая кислота 0,35 мг
«Фенюльс»
Таблетки
45 мг
Аскорбиновая к-та 50 мг
Витамины группы «В»
Капли
10 мг в 1 мл
«Актиферрин»
Сироп
Капсулы
35 мг в 5 мл
35 мг
«Актиферрин –Композитум»
Капсулы
35 мг
Витамин В 12 300 мкг
Фолиевая кислота 0,5 мг
«Феррофольгамма»
Капсулы
35 мг
Аскорбиновая к-та 100 мг
Витамин В 12 10 мкг
Фолиевая кислота 5 мг
Препараты фумарата железа с фолиевой кислотой («Ферретаб» и «Матерна») – препараты выбора для профилактики ЖДС и ЖДА у подростков и беременных женщин. Капризные подростки и беременные женщины хорошо переносят фумарат железа, эти препараты можно принимать длительно. «Ферретаб» и «Матерна» можно назначать и для лечения ЖДС и ЖДА у подростков, молодёжи и беременных женщин. Препараты глюконата железа («Ферронал», «Ферронат», «Тотема») удовлетворительно переносятся пациентами, их можно принимать длительно и с лечебной и с профилактической целью. В составе этих препаратов отсутствует фолиевая кислота и витамины группы «В», поэтому их не рекомендуется назначать подросткам и беременным женщинам. Препараты полимальтозного комплекса железа («Мальтофер» и «Феррум-Лек») хорошо переносятся, их можно принимать длительно и с профилактической и с лечебной целью. Препараты полимальтозного комплекса содержат трёхвалентное железо, которое плохо всасывается в кишечнике, без добавки аскорбиновой кислоты, что определяет их малую биодоступность. Наиболее популярен «Феррум – Лек» в растворе для парентерального (внутримышечного или внутривенного) введения. «Мальтофер» и «Феррум – Лек» не содержат ни фолиевой кислоты, ни витаминов группы «В» и не рекомендуются подросткам и беременным женщинам. Комбинированный препарат «Мальтофер-Фол» содержит 100 мг железа и малую дозу фолиевой кислоты, рекомендуется для профилактики и лечения ЖДС и ЖДА у подростков, молодежи и беременных женщин.
Препараты хлорида железа («Феррамид» и «Гемофер») плохо переносятся, провоцируют диспептические расстройства, не содержат фолиевую кислоту и витамины группы «В» и не рекомендуются подросткам и беременным женщинам.
Препараты сульфата железа обладают наибольшей биодоступностью, однако часто плохо переносятся пациентами, провоцируют диспептические расстройства. Назначать их длительно с профилактической целью не рекомендуется. Из-за плохой переносимости препараты сульфата железа не рекомендуется назначать подросткам и беременным женщинам.
«Ферроградумет» – это сульфат железа, заключенный в пластическую матрицу («градумет»). В кишечнике сульфат железа медленно высвобождается из матрикса, что обеспечивает пролонгированное действие препарата и защиту слизистых ЖКТ от раздражающего действия сульфата железа. Недостаток препарата в том, что он не содержит ни аскорбиновой , ни фолиевой кислоты, ни витаминов группы «В», а поэтому не рекомендуется подросткам и беременным женщинам.
«Сорбифер-дурулес», «Тардиферон», «Ферроплекс», «Ферроград» – комбинированные препараты сульфата железа с аскорбиновой кислотой, рекомендуются для лечения ЖДА и других анемических состояний. Эти препараты часто провоцируют диспептические расстройства, не содержат фолиевую кислоту, а поэтому не рекомендуются подросткам и беременным женщинам. «Ферроград-Фол» – комбинированный препарат, содержит 100 мг сульфата железа и малую дозу фолиевой кислоты. «Фенюльс» – комплексный препарат, содержит малую дозу сульфата железа, аскорбиновую кислоту и витамины группы «В» и рекомендуется для профилактики ЖДС и ЖДА.
«Актиферрин»(капли, сироп) рекомендуется для лечения ЖДА у детей раннего возраста, в капсулах – детям старшего возраста. «Актиферрин – Композитум» и «Феррофольгамма» – комплексные препараты, содержат малую дозу сульфата железа, фолиевую кислоту и витамин В 12 («Феррофольгамма» содержит также аскорбиновую кислоту). Эти препараты рекомендуются для профилактики и лечения ЖДА у подростков и беременных женщин и для лечения полидефицитных анемий с признаками дефицита не только железа, но и витамина В 12 и фолиевой кислоты.
Препараты железа для парентерального введения («Феррум-Лек», «Венофер», «Эктофер») – комплексы (хелаты), содержащие трёхвалентное железо. Это препараты запаса для лечения ЖДА; для профилактики ЖДС и ЖДА эти препараты не рекомендуются. Показания для парентерального введения железа: плохая переносимость или неэффективность пероральных препаратов железа, эрозивный гастродуоденит, язва желудка или 12-перстной кишки, синдром мальабсорбции, анемия 2 – 3 степени тяжести, острая постгеморрагическая анемия. Продолжительность непрерывной ферротерапии при ЖДА должна составлять 2 – 3 – 4 месяца.
1-й этап лечения ЖДА – «антианемическая терапия» в течение 1 – 2 месяцев. Препараты железа назначают в лечебной дозе (100 – 200 – 300 мг железа в сутки). На 8-й – 10-й – 12-й день лечения железом в периферической крови появляется ретикулоцитоз (прогностически благоприятный лабораторный признак, свидетельствующий об «оживлении» эритропоэза и эффективности ферротерапии). Повышение содержания НВ в крови происходит медленно – уровень НВ нормализуется только через 2 – 3 – 4 недели непрерывного лечения препаратами железа. Ещё медленнее регрессируют морфологические изменения Эц, характерные для ЖДС, повышаются лабораторные показатели MCV , MCH , MCHC и снижается показатель RDW . Картина периферической крови нормализуется через 1 – 2 месяца непрерывной ферротерапии. После достижения целевого уровня НВ, исчезновения лабораторных признаков ЖДА и нормализации картины периферической крови препараты железа отменять нельзя; лечение необходимо продолжить ещё в течение 1 – 2-х месяцев.
2-й этап лечения ЖДА – «восстанавливающая терапия», цель которой – воссоздать истощённые запасы железа в органах-депо и полностью излечить ЖДС. Препараты железа следует принимать в профилактической дозе (50 – 100 мг железа в сутки). Регресс ЖДС и полная нормализация обмена железа в организме происходят через 3 – 4 месяца непрерывной ферротерапии.
Рефрактерность гипохромной анемии к препаратам железа ставит под сомнение диагноз «ЖДА» и является основанием для тщательного и углубленного дифференциально-диагностического поиска другой причины анемического синдрома. Заболевания, характеризующиеся изменениями в периферической крови, схожими с ЖДА, и рефрактерностью к препаратам железа, – сидеробластные (сидероахрестические) анемии и гемоглобинопатии.
Основа профилактики ЖДС и ЖДА – здоровый образ жизни и рациональное питание с употреблением продуктов, богатых гемовым железом, витаминами и микроэлементами.
Специальные профилактические мероприятия проводятся в группах высокого риска по ЖДС и ЖДА:
— подростки с быстрыми темпами роста и развития;
— подростки с эндокринными и метаболическими дисфункциями;
— юные девушки-подростки на фоне становления овариально-менструальной функции;
— девушки и женщины с нарушениями овариально-менструальной функции;
— беременные и лактирующие женщины;
— юные спортсмены;
— вегетерианцы.
Этим категориям лиц необходим профилактический приём пероральных препаратов железа в дозе 25 – 50 – 100 мг железа в сутки. Девушкам и женщинам с гиперменструальным синдромом рекомендуется профилактический прием пероральных препаратов железа в дозе 50 – 100 мг/сут на фоне и после menses в течение10 дней каждого менструального цикла.
Препараты выбора для профилактики ЖДС и ЖДА у подростков и беременных женщин – комбинированные препараты фумарата железа с фолиевой кислотой – «Ферретаб» и «Матерна».
Литература.
1. Белошевский Ю.А., Минаков Э.В. Анемия при хронических заболеваниях. – Воронеж, 1995. – 96 с.
2. Кузьмина Л.А.Гематология детского возраста. – М., 2001. – 400 с.
3. Никульчева В.И., Идельсон Л.И., Митерев Ю.Г. и др.Железодефицитные анемии / Под редакцией В.И.Никульчевой. – Уфа, 1993. – 200 с.
4. Папаян А.В., Жукова Л.Ю. Анемии у детей. Руководство для врачей. – СПб., 2001. – 384 с.
5. Петров В.Н. Физиология и патология обмена железа. – Л., 1982. – 223 с.
6. Подростковая медицина. Руководство для врачей / Под редакцией Л.И.Левиной, А.М.Куликова. – СПб., 2006. – 742 с.
7. Руководство по гематологии. В 3-х томах / Под редакцией А.И.Воробьева. – М., 2002.
Принципы оценки картины крови. Сообщение 5-е: изменения красной крови (эритроцитозы, анемии).
А.А.Крылов, Б.М.Тайц.
Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования, Городская многопрофильная больница Святой преподобномученицы Елизаветы (Елизаветинская больница)
Среди изменений красной крови в практике врачей различных специальностей часто встречаются анемии и значительно реже – эритроцитозы. Эти гематологические синдромы разнообразны по этиологии и подлежат индивидуальной оценке в совокупности с ведущими клиническими проявлениями.
Напомним, что важнейший гуморальный стимулятор эритропоэза эритропоэтин вырабатывается в основном почками. Степень его продукции значительно увеличивается при гипоксии. На родоначальные костномозговые ядросодержащие элементы красной крови (эритробласты, нормобласты) влияют также катехолимины, стероидные гормоны, гормоны щитовидной железы, циклические нуклеотиды. Увеличивают активность эритропоэтина мужские половые гормоны. Мощным стимулятором эритропоэза являются продукты усиливающегося гемолиза. В синтезе ДНК делящихся эритробластов участвуют вит.В 12 и фолиевая кислота. По мере созревания эритроидных клеток в костном мозге происходит их гемоглобинизация. Почти 98% массы белков цитоплазмы эритроцитов составляет гемоглобин. Он представляет собой гетеродимерный тетрамер, состоящий из цепей глобина, соединенный с молекулами гема (протопорфирин с включенным в него железом).
Продолжительность жизни эритроцита 100-120 суток. Стареющие эритроциты, принимая сферическую форму, задерживаются и разрушаются в селезенке, поглощаясь мононуклеарными фагоцитами. Глобин гидролизируется до составляющих его аминокислот, а гем катализируется микросомальной окислительной системой. Его порфириновое кольцо превращается в желчные пигменты, а освобождающееся железо используется для нужд эритропоэза, а также резервируется в основном в форме ферритина.
Нормальные показатели красной крови:
Гемоглобин
Эритроциты
Цветовой показатель
Гематокрит
Мужчины
140-160 г/л
4,2-5,5х10 12/л
0,85-1,05
0,42-0,48
Женщины
120-145г/л
4,0-4,8х10 12/л
0,85-1,05
0,37-0,42
Диаметр эритроцитов – 7,5-8,3 мкм, толщина – 2,1 мкм, средний объем 86,1 мкм 3, количество ретикулоцитов – 0,2-2%.
При наличии у больного увеличенного содержания эритроцитов в периферической крови проводится дифференциальная диагностика эритремии (болезни Вакеза-Ослера) и симптоматических эритроцитов, являющихся проявлением другой патологии. Как показывает опыт работы в многопрофильной больнице, чаще встречаются эритроцитозы гипоксемического происхождения. Это наблюдается при хронических обструктивных заболеваниях легких, врожденных «синих» пороках сердца, артериовенозных шунтах в легких, идиопатическом фиброзирующем альвеолите (синдром Хаммена-Рича). С выраженным эритроцитозом протекает первичная легочная гипертония (синдром Айерсы-Аррилага). Мы наблюдали значительный эритроцитоз при посттромбоэмболической легочной гипертонии. В своевременной диагностике этой патологии играет роль радионуклидный метод исследования, объективно выявляющий окклюзию легочных сосудов.
С гипоксемическим эритроцитозом вследствие альвеолярной гиповентиляции на фоне выраженного ожирения протекает синдром Пиквика. Для таких пациентов характерна также нарколепсия – они засыпают в необычных условиях, например, во время разговора. Классический пример гипоксемического эритроцитоза – горная болезнь (синдром Да Косты). Эритроцитоз иногда появляется при накоплении в крови метгемоглобина, в частности при отравлении нитро- и аминосоединениями, а также при интоксикации окисью углерода вследствие образования карбоксигемоглобина и торможения диссоциации оксигемоглобина. В подобных случаях также возникает эритроцитоз преимущественно гипоксемического происхождения. Увеличение продукции эритропоэтина почками – ведущий механизм гипоксемических эритроцитозов. Этот феномен иногда наблюдается при локальной ишемии почек, например, в некоторых случаях гидронефроза, поликистоза, солитарных кистах почек. Эритроцитоз иногда возникает у больных, находящихся на программном гемодиализе, хотя в подобной ситуации чаще бывает анемия. Имеются сообщения об эритроцитозе у пациентов с пересаженной почкой. О гипоксемическом характере эритроцитоза, в том числе и при патологии почек, свидетельствует гиперпродукция эритропоэтина.
В повседневной практике длительная упорная анемия вызывает подозрение на опухолевой рост. Между тем, при опухолях в ряде случаев формируется симптоматический эритроцитоз. Мы наблюдали это при гипернефроме. Удаление опухоли приводит к нормализации картины крови, а ее рецидивы и метастазы – к повторному эритроцитозу. Полагают, что местом интенсивного синтеза эритропоэтина при гипернефроме может быть опухолевая ткань. Эритроцитозом в редких случаях сопровождаются гепатома, фибромиома, альдостерома, миксома сердца, гемангиобластома мозжечка, опухоли желез внутренней секреции (аденома гипофиза, феохромоцитома и др.). Паранеобластный эритроцитоз, по всей вероятности, может вызываться не только гиперпродукцией эритропоэтина, но и быть следствием дисгормональных сдвигов.
Не исключается возможность и цетрогенных эритроцитозов. Мы это наблюдали при посттравматической энцефалопатии, у больных с тяжелым церебральным вариантом артериальной гипертензии (синдром Гайсбека), при злокачественной гипертонии. В литературе имеются сообщения о семейном эритроцитозе. Случаи этнического эритроцитоза описаны на территории Чувашии.
От симптоматических эритроцитозов принципиально отличается эритремия – опухолевая пролиферация преимущественно эритроидного ростка костного мозга. Наряду с доминирующим эритроцитозом при этой патологии, как правило, отмечается умеренное увеличение количества нейтрофильных лейкоцитов и тромбоцитов. Это делает более привлекательным термин «полицитемия» и служит принципиальным отличием данного заболевания от симптоматических эритроцитозов, подчеркивая его принадлежность к группе миелопролиферативных синдромов. В пользу такого представления свидетельствует и развивающаяся при прогрессировании эритремии миелоидная метаплазия селезенки, а также возможность трансформации заболевания в хронический миелолейкоз и острый лейкоз. При эритремии в отличие от симптоматических эритроцитозов не бывает увеличения содержания эритропоэтина в крови.
Эритремия (полицитемия) протекает стадийно – от умеренной плеторы и относительного субъективного и объективного благополучия (1-я стадия) до выраженной плеторы, серьезных нарушений микроциркуляции, тромбоза венозных и артериальных сосудов, геморрагических осложнений (2-я А стадия), спленомегалии за счет миелоидной метаплазии селезенки (2-я Б стадия) и формирования вторичного анемического синдрома вследствие постэритремического миелофиброза (3-я стадия).
Наш опыт показывает, что больные эритремией попадают под наблюдение врачей, к сожалению, уже при возникновении тяжелых сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, церебральный инсульт, мезентериальный и периферический тромбоз). За последние годы в хирургические отделения нашей больницы неоднократно поступали больные эритремией с осложненными гастродуоденальными язвами (перфорации, кровотечения). В подобных случаях речь идет о симптоматических язвах, возникающих при эритремии вследствие тяжелых реологических микроциркуляционных расстройств. Нередко отмечались множественные язвы, из осложнений которых преобладало кровотечение. Следует подчеркнуть, что при своевременно начатом консервативном лечении основного заболевания (кровопускания, оксибаротерапия, цитостатики) эритремические язвы не образуются, а возникшие – легко эпителизируются. Здесь уместно вспомнить Рудольфа Вирхова – автора «сосудистой» теории происхождения язв желудка.
Анемии во врачебной практике встречаются значительно чаще эритроцитозов. Анемия – это остро или хронически развивающееся состояние, характеризуемое уменьшением количества эритроцитов и (или) снижением содержания гемоглобина в единице объема крови. Причины анемии многообразны – кровопотери разного происхождения, нарушение образования эритроцитов в костном мозгу, усиление их разрушения (гемолиза), комбинации этих факторов.
По степени тяжести анемии классифицируют: легкой степени (Нв 91-119 г/л), средней (Нв – 70-90 г/л), тяжелой (Нв менее 70 г/л). По морфологии эритроцитов различают микро-, нормо- и макроцитарные анемии (по данным просмотра мазка крови, цитометрии, измерения среднего объема эритроцитов с помощью автоматизированного счетчика). По степени насыщения эритроцитов Нв с учетом цветового показателя выделяют гипо-, нормо- и гиперхромные анемии. По количеству ретикулоцитов в крови судят о степени регенерации эритроцитов.
В отделениях многопрофильной больницы преобладают больные и пострадавшие с острой постгеморрагической анемией вследствие внешних повреждений, желудочно-кишечных кровотечений, кровотечений легочных, маточных и др. Наиболее часто хирурги и реаниматологи встречаются с масштабными кровотечениями из стрессовых язв и эрозий при травмах черепа и политравме. Тяжело протекают кровотечения из варикозных вен пищевода при циррозах печени. Участились случаи геморрагий вследствие разрыва слизистой кардиального отдела желудка, провоцируемого рвотой у алкоголиков (синдром Меллори-Вейсса). Клиническая картина острой постгеморрагической анемии зависит от объема и темпа кровопотери, а также от предшествующего состояния организма.
У части больных, переносящих кровотечение, при исследовании крови анемия выявляется лишь через несколько часов или даже на следующие сутки, когда к периферической вазоконстрикции постепенно присоединяется компенсаторная аутогемодилюция. В крови отмечается ретикулоцитоз, полихроматофилия, анизоцитоз с преобладанием микроцитов. В пунктате костного мозга находят гиперплазию эритроидных клеток, ускоренное созревание нормобластов. На высоте кровотечения возможен нейтрофильный лейкоцитоз (неспецифическое гематологическое проявление стресса), иногда - тромбоцитоз. При тяжелой кровопотере на фоне масштабного повреждения сосудов происходит резкая активация первичного звена гемостаза, формируется гиперкоагуляция, а при определенных условиях возникает ДВС-синдром с прогрессирующей полиорганной недостаточностью.
Опыт врачей Елизаветинской больницы подтверждает, что диагностика источника и причин кровотечения неочевидна и требует тщательного клинического специализированного подхода с использованием современных инструментальных методик.
Хронические железодефицитные анемии (ЖА) - самый распростране
